摘要：我國(guó)現(xiàn)行《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則）是基于《ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trials》（以下簡(jiǎn)稱ICH E9）指南的基本原則，根據(jù)當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的水平和特點(diǎn)起草制訂的，自頒布以來，對(duì)我國(guó)臨床試驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展起到了極大的促進(jìn)作用。近年來，隨著我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)水平的發(fā)展和提高，以及臨床研究者對(duì)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的廣泛參與，臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性和科學(xué)性對(duì)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)工作提出了更高的要求，有必要針對(duì)目前情況對(duì)現(xiàn)行指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂和完善。2010年，ICH中國(guó)研究組開展了將國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則與ICH E9進(jìn)行深入比較的研究工作，本文正是基于該研究的結(jié)果就兩者的關(guān)鍵異同點(diǎn)進(jìn)行介紹，下面以三部分連載方式發(fā)布。
1.整個(gè)臨床試驗(yàn)的基本考慮
兩者均明確要求在方案中明確每個(gè)試驗(yàn)的特定目的、設(shè)計(jì)、執(zhí)行和擬采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。均明確臨床試驗(yàn)分為確證性試驗(yàn)和探索性試驗(yàn)，其目的和意義不同。與國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則相比，ICH E9特別提出了為方便多個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的合并，應(yīng)對(duì)醫(yī)學(xué)術(shù)語、主要指標(biāo)的定義、方案偏離的處理原則等做出一致的規(guī)定。強(qiáng)調(diào)任何試驗(yàn)都含有確證性和探索性的成分，在試驗(yàn)方案中應(yīng)對(duì)試驗(yàn)的角色進(jìn)行清晰的區(qū)分，明確試驗(yàn)的結(jié)果是作為確定性研究的證據(jù)還是僅是為探索性分析提供數(shù)據(jù)。強(qiáng)調(diào)探索性試驗(yàn)并沒有事先確定的統(tǒng)計(jì)假設(shè)。ICH E9還建議：在確證性試驗(yàn)中，受試者的選擇應(yīng)能夠更好地反映藥物應(yīng)用的目標(biāo)人群。應(yīng)盡量減少其他因素對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果推廣性的影響，放寬目標(biāo)人群的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)于評(píng)價(jià)指標(biāo)問題，兩者對(duì)主要指標(biāo)的選擇及應(yīng)用原則等有相同的要求。此外，ICH E9 中還提出，應(yīng)在方案中說明主要指標(biāo)的定義及選擇的理由。當(dāng)主要指標(biāo)有多種測(cè)量方法時(shí)，應(yīng)在方案中確定本研究中選擇的方法，并解釋其合理性。在揭盲后，不得更改主要指標(biāo)。當(dāng)研究中有多個(gè)主要指標(biāo)時(shí)，國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則和ICH E9 中均提出在設(shè)計(jì)方案時(shí)應(yīng)考慮控制Ⅰ類錯(cuò)誤的方法；在ICH E9中，更為詳細(xì)的說明了應(yīng)明確多個(gè)主要指標(biāo)的解釋方式、可能的多重比較對(duì)Ⅰ類錯(cuò)誤的影響以及控制Ⅰ類錯(cuò)誤的方法、多個(gè)主要終點(diǎn)之間的內(nèi)部關(guān)聯(lián)程度及多個(gè)終點(diǎn)對(duì)樣本量的影響等。此外對(duì)于復(fù)合指標(biāo)、全局指標(biāo)和替代指標(biāo)的要求均更加細(xì)化的進(jìn)行了表述。
對(duì)于控制偏倚的設(shè)計(jì)技術(shù)，與國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則相比，ICH E9不僅闡述了盲法的定義，同時(shí)分別對(duì)三盲、雙盲、單盲及開放性試驗(yàn)的定義進(jìn)行了說明，并且對(duì)于雙盲、單盲及開放性試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的問題提出了解決辦法。ICH E9 中提到了在開放性試驗(yàn)或單盲試驗(yàn)中，應(yīng)考慮采用動(dòng)態(tài)隨機(jī)化等方法來避免研究者選擇試驗(yàn)組別帶來的偏倚。在分層隨機(jī)問題上，ICH E9中建議分層不要在2或3層以上，層數(shù)過多反而不容易達(dá)到平衡兩組的目的，且操作上比較困難；國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則未做說明。在方案中，應(yīng)說明緊急破盲的相關(guān)文件及破盲患者的后續(xù)處理和評(píng)價(jià)等問題。國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則只是要求闡明隨機(jī)化的方法和過程。
2.試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本考慮
2.1 設(shè)計(jì)類型
ICH E9和國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則中均介紹了平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)與成組序貫設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)方法、特點(diǎn)及應(yīng)用等。
ICH E9還提及了較2*2交叉設(shè)計(jì)相對(duì)復(fù)雜些的設(shè)計(jì)方法；在應(yīng)用中，應(yīng)對(duì)藥物特性有充分的了解，以確定沒有延滯效應(yīng)；交叉設(shè)計(jì)中的脫落會(huì)使統(tǒng)計(jì)分析和結(jié)果解釋變得復(fù)雜。利用析因設(shè)計(jì)考察兩種藥物間的交互作用應(yīng)充分考慮樣本量的大小。對(duì)于成組序貫設(shè)計(jì)，國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則介紹其主要用于下列兩種情況：1.試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的療效相差較大，但病例稀少且臨床觀察時(shí)間較長(zhǎng)的情況。2.懷疑試驗(yàn)藥物有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率時(shí)，采用成組序貫設(shè)計(jì)可以較早終止試驗(yàn)。而ICH E9 中僅說明將其應(yīng)用于期中分析，并且是期中分析最常用的一種方法。ICH E9要求在得到成組的試驗(yàn)結(jié)果及相應(yīng)盲底前就應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)分析方法，期中分析的數(shù)據(jù)需由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）審核或進(jìn)行分析。
（未完待續(xù)）
（來源：CDE，黃欽 王駿 王玉珠） | 
